谜团揭晓：为何某些腺病毒新冠疫苗会导致罕见血栓
自腺病毒新冠疫苗在全球范围内推广以来，临床医生观察到一种非常罕见但严重的副作用：异常血栓伴血小板计数急剧下降。这种情况现在被称为疫苗诱导的免疫性血小板减少症和血栓形成（VITT）。多年来，其确切病因一直不明，直到一项重要的国际研究合作揭示了其背后的精确分子机制。
谁发现了这一机制？
这项题为“VITT中的腺病毒诱发抗原和体细胞高频突变”的研究发表在《新英格兰医学杂志》上。该研究汇集了来自加拿大麦克马斯特大学、澳大利亚弗林德斯大学和德国格赖夫斯瓦尔德大学的科学家。
主要作者包括王晶晶、西奥多·E·沃肯廷、琳达·舍恩伯恩、汤姆·P·戈登和安德烈亚斯·格雷纳赫，以及其他免疫学、血液学和分子医学领域的专家。
腺病毒疫苗的正常作用机制及可能出现的问题
腺病毒载体疫苗，例如 ChAdOx1-S（牛津-阿斯利康）和 Ad26.COV2.S（强生-杨森），会将 SARS-CoV-2 刺突蛋白的遗传指令导入人体细胞。这一过程会触发免疫反应，产生保护性抗体，从而帮助预防重症 COVID-19。
对于几乎所有人来说，这一过程都是安全有效的。然而，在极少数情况下，免疫系统会产生异常反应，错误地攻击一种名为血小板因子 4 (PF4) 的正常血液蛋白。这种反应会导致血栓形成和血小板减少症，而这正是病毒性血小板减少症 (VITT) 的典型特征。
这项新研究发现了引发这种免疫错位的初始触发因素：一种名为核心蛋白VII (pVII) 的病毒结构蛋白，存在于腺病毒颗粒内部。
分子机制：pVII 如何触发病毒性甲状腺毒性T症 (VITT)
对 21 名 VITT 患者的抗体进行详细分析，并对另外 100 名患者的免疫球蛋白基因进行测序，揭示了一个关键信息。大多数致病性抗体来源于使用 IGLV3-2102 或 IGLV3-2103 轻链基因的 B 细胞。
这些抗体最初识别腺病毒核心蛋白 VII (pVII)。该蛋白包含一个短的线性区域，其结构与人 PF4 的一部分相似，这种现象被称为分子模拟。
在少数个体中，抗体轻链中会发生一种特定的体细胞高频突变。这种突变涉及 LCDR1 区域中第 31 位赖氨酸 (K) 被谷氨酸 (E) 取代，称为 K31E 突变。这种单个氨基酸的改变会改变抗体的电荷和形状，使其结合偏好从病毒pVII转变为人PF4。
从保护性抗体到致病性自身抗体
一旦抗体获得K31E突变并与PF4强力结合，它们就会与PF4形成免疫复合物。这些PF4-IgG复合物通过FcγRIIa受体激活血小板，引发全身性凝血反应并消耗血小板。其结果是血栓形成合并血小板减少症，这是病毒性血栓栓塞症（VITT）的特征。
实验室实验证实了这种突变的重要性。逆转K31E改变（称为反向突变）会降低PF4结合和促血栓形成活性，同时恢复对pVII的优先结合。
为什么VITT如此罕见？哪些人可能面临风险？
根据这项研究，VITT的发生需要三个因素同时存在：
通过疫苗接种或自然感染接触腺病毒。
存在 IGLV3-2102 或 IGLV3-2103 免疫球蛋白基因变异。
特定 B 细胞克隆中发生的偶然体细胞高频突变导致 K31E 突变。
这种组合解释了为何 VITT 仍然极其罕见，以及为何它主要在首次接种腺病毒疫苗后或重复接触腺病毒抗原后观察到。
对未来疫苗安全性的影响
与疫苗在预防重症 COVID-19 和死亡方面的巨大益处相比，VITT 仍然是一种非常罕见的事件。
确定 VITT 背后的精确病毒触发因素和分子机制，为设计更安全的疫苗打开了大门。科学家现在可以探索改造腺病毒载体，以消除或改变模拟 PF4 的 pVII 区，从而进一步降低本已极低的风险。
这一发现不仅解决了一个长期存在的科学问题，而且为提高疫苗安全性和了解其他罕见的免疫介导不良事件提供了蓝图。
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